Las propiedades beneficiosas de los sartanes y las características únicas del telmisartán como agonista de los receptores PPARδ y PPARγ
En medicina los sartanes se consideran los fármacos de elección para el tratamiento de la hipertensión arterial con síndrome metabólico concomitante, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca crónica.
Los sartanes han demostrado ser activos en la prevención y el tratamiento del cáncer en los pacientes con hipertensión. Se ha demostrado que los sartanes tienen propiedades protectoras contra los siguientes tipos de cáncer: glioma, cáncer de estómago, de pulmón, de páncreas, de endometrio, de ovarios, de vejiga y de próstata, así como contra el cáncer colorrectal.
La seguridad de los sartanes ha sido bien documentada en numerosos ensayos clínicos aleatorios (ECA) en los que participaron miles de pacientes.
Los sartanes pueden atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir la actividad de los receptores AT1 presinápticos de las neuronas simpáticas, que regulan la liberación de noradrenalina en situaciones de estrés, lo que es importante para la protección contra el estrés crónico.
Los ECA en humanos han demostrado que el tratamiento con sartanes aumenta la expresión de la proteína de la longevidad Klotho, que regula la sensibilidad del organismo a la insulina y es responsable del ritmo de envejecimiento.
Los sartanes pueden aumentar casi al doble la duración de la vida de los roedores que padecen hipertensión arterial. Al mismo tiempo, también en las ratas Wistar que no sufrían de hipertensión el bloqueo de los receptores de angiotensina II redujo la mortalidad en 18%. Este hecho podría significar que los sartanes son capaces de prolongar la vida no solo en aquellos que sufren de hipertensión arterial.
Además, se ha demostrado que los sartanes mejoran la función sexual en los hombres.
En cuanto al telmisartán, es, entre otras cosas, un agonista parcial de los receptores PPARδ y PPARγ, que juegan un papel importante en el desarrollo de enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina, dislipidemia, esteatosis hepática, enfermedades virales y tumores). Esta es la razón por la que de todos los sartanes solo el telmisartán ha podido demostrar en los estudios los siguientes efectos terapéuticos y profilácticos:
- Prevenir el desarrollo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, así como reducir la mortalidad por estas enfermedades.
- Prevenir la progresión de la nefropatía diabética y, en algunos casos, curación completa de esta enfermedad. Además, el telmisartán mejoró el funcionamiento del sistema vascular de los riñones, así como aumentó la perfusión renal en personas con nefropatía y diabetes mellitus tipo 2.
- Disminución del nivel de inflamación vascular.
- Modulación de la función endotelial vascular mediante el aumento de la actividad mitocondrial, que a su vez activa las proteínas quinasas que controlan el equilibrio energético celular (AMPK) y protege los vasos sanguíneos.
- Prevención y terapia de la enfermedad de Alzheimer
- Aumentar el número así como la actividad de las células progenitoras endoteliales (madre) que ayudan a reparar el endotelio vascular y a proteger los vasos sanguíneos del engrosamiento.
- Inhibición de la proliferación de células tumorales malignas de próstata y colon en humanos, y prevención del cáncer de hígado en modelos animales.
- Reducción de la actividad de los receptores de productos finales de la glicación (AGE) en pacientes con hipertensión esencial. En las enfermedades cardiovasculares los AGE provocan la formación de “enlaces cruzados” con los grupos amino del colágeno, lo que es la razón de la pérdida de elasticidad vascular y de la captación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por las paredes arteriales. Las AGE también pueden causar glicación de LDL, lo que contribuye a su oxidación y al desarrollo de la aterosclerosis. Además, AGE, al unirse a sus receptores, provoca estrés oxidativo y la activación de respuestas inflamatorias en las células endoteliales vasculares.
- Reducir los niveles de miostatina y prevenir el desarrollo de la sarcopenia (degradación de la masa muscular debida al envejecimiento).
- Mejorar la resistencia al correr, así como en otros ejercicios aeróbicos.
El telmisartán es el más lipofílico de los sartanes y, en consecuencia, es el que mejor puede penetrar en los tejidos, proporcionando un bloqueo tanto local (tisular) como sistémico de los receptores de angiotensina II (AT1).
Otros sartanes son incapaces de demostrar efectos similares al telmisartán o, en comparación con él, su efectividad fue diez veces menor.
Régimen de administración, dosis y contraindicaciones
Los sartanes son medicamentos y se utilizan estrictamente según la prescripción del médico. Las dosis y el régimen de administración son elegidas por el médico basándose en la información sobre el estadio de la hipertensión arterial del paciente, los antecedentes de enfermedades crónicas y la información sobre los medicamentos que el paciente está tomando en el momento de iniciar la terapia con sartanes. El contenido de este artículo no puede ser utilizado para la automedicación.
Hay que tener en cuenta que los sartanes tienen diferentes vidas medias. Por ejemplo, el losartán tiene una vida media de 6 a 9 horas y el telmisartán un día completo. Esto significa que este último solo puede ser consumido una vez al día. Este hecho es otra de las ventajas del telmisartán frente a otros sartanes, ya que su vida media permite evitar las fluctuaciones constantes de la presión durante el día (incluidas las horas de la mañana, que son especialmente peligrosas en términos de infarto cerebral).
En consecuencia, el telmisartán se toma un comprimido una vez al día unas horas antes de dormir. La dosis para las personas con presión arterial normal o moderada baja se selecciona en el rango de 10 y 40 mg. Para las personas que padecen hipertensión el médico normalmente prescribe una dosis superior a los 40 mg que se ajusta en función del nivel de presión arterial.
Los sartanes terminantemente no se puede combinar con la toma de inhibidores ECA (las llamadas priles), ya que tal combinación en un tiempo relativamente corto puede causar la insuficiencia renal crónica. También es preciso mantener cierta cautela al combinar la toma de sartanes con beta-adrenobloqueantes.
En algunas personas tomar incluso dosis bajas de telmisartán (10-40 mg) puede provocar dolores de cabeza. En estos casos, debe reducirse la dosis del fármaco o suspender su uso.
Resultados de investigaciones científicas que demuestran los beneficios y la seguridad de los sartanes
Modelos animales
La hiperactividad de los receptores de la hormona angiotensina II provoca un envejecimiento acelerado del sistema cardiovascular, los riñones y el hígado, además de desencadenar una cascada de mecanismos en el organismo que causan la diabetes[1][2][3]. Por consiguiente, los sartanes, que son los fármacos que bloquean los receptores de la hormona angiotensina II, podrían tener efectos protectores en el corazón, los riñones, el cerebro u otros órganos[4], según lo confirma una amplia serie de estudios. Empecemos por ver los resultados de los trabajos de investigación en animales.
Los sartanes, como se esperaba, pudieron prolongar la vida de ratas especiales propensas al desarrollo de hipertensión en doble[5][6].
Resultó inesperadamente que incluso en ratas Wistar que no sufren de presión arterial alta el uno de los sartanes, losartán, pudo prolongar la vida hasta en un 18%, ralentizando el envejecimiento del corazón y los vasos sanguíneos[7].
Es justo decir que en este trabajo de investigación los sujetos roedores se dividieron en 3 grupos, y el resultado máximo de esperanza de vida se registró en aquellos animales que no consumieron el sartán.
En este estudio, el primer grupo era de control, las ratas del segundo grupo recibieron enalapril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), y los roedores del tercer grupo recibieron losartán.
Al final del estudio, las ratas del segundo y tercer grupo tenían pesos cardíacos del ventrículo izquierdo más bajos y tamaños de aorta más pequeños que los animales del grupo de control. Todo esto es un signo de una excelente salud cardiovascular. El tamaño de la aorta aumenta constantemente con la edad, se ensancha su diámetro y su lumen interno se estrecha. Pero esto no ocurrió en las ratas que consumieron los fármacos mencionados.
Además, los roedores del grupo de control mostraron un aumento de la fibrosis del músculo cardíaco a medida que envejecían. Mientras que las ratas a las que se les administró losartán o enalapril mostraron una fibrosis significativamente menor con la edad.
Al final del estudio, en comparación con el grupo de control, el losartán mostró un aumento del 18% en la longevidad y el enalapril un aumento del 21%. Sin embargo, al interpolar los resultados de este experimento en la población humana, debe tenerse en cuenta que el enalapril tiene un perfil de seguridad mucho peor que el losartán.
Las investigaciones en roedores no se han limitado al estudio de los sartanes como geroprotectores y medios de prevención de las enfermedades cardiovasculares. Los experimentos en ratas han demostrado que los sartanes mejoran la administración de fármacos en la quimioterapia al desbloquear los vasos tumorales. Esta mejora en la administración de fármacos es importante para potenciar el efecto de la quimioterapia en el cáncer, especialmente durante el tratamiento de los tumores malignos del páncreas[8].
Estudios en humanos
Terapia y prevención del cáncer
La hiperactividad de los receptores de angiotensina II provoca muchos cánceres. Los estudios científicos han demostrado las propiedades de los sartanes para prevenir y, a veces, incluso tratar muchos cánceres en pacientes con presión arterial alta[9][10].
La inflamación sistémica aumenta con la edad, que es también una de las causas del envejecimiento y de muchas enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo el cáncer. Uno de los indicadores de la actividad de los procesos inflamatorios en el organismo es la proteína C reactiva: sus valores elevados se correlacionan directamente con el aumento de los niveles de inflamación. Los estudios científicos han demostrado que la hormona angiotensina II, cuyos receptores se bloquean con éxito por los sartanes, aumenta el valor de la proteína C reactiva[11][12][13].
Así, los sartanes son fármacos baratos con un largo historial de uso seguro que pueden reutilizarse rápidamente para el tratamiento del cáncer.
Prevención de la sarcopenia
Normalmente, después de alcanzar la edad de 35-50 años las personas empiezan a perder alrededor de 1-3% de su masa muscular al año. Esta condición patológica relacionada con la edad, caracterizada por una disminución de la masa muscular esquelética, se conoce como sarcopenia.
Hasta hace poco no tenía la atención debida de los gerontólogos u otros médicos. El papel del estado, de la fuerza y la masa muscular esquelética en el mantenimiento de la salud y la prolongación de la vida activa se ha subestimado, pero en los últimos 15 años la percepción de la sarcopenia ha empezado a cambiar. Según los datos del Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. la sarcopenia está reconocida como uno de los cinco principales factores de riesgo de morbilidad y mortalidad en personas mayores de 65 años.
La enfermedad puede progresar hasta el punto de que la persona mayor pierda la capacidad de moverse de forma independiente, quedando en efecto incapacitada. El resultado de la sarcopenia es la muerte.
Las investigaciones científicas recientes han demostrado claramente que la sarcopenia reduce gravemente la esperanza de vida[14][15][16]. El científico estadounidense Dores Wagner, que realizó una investigación en el Hospital Johns Hopkins (EE.UU.), ha demostrado que la sarcopenia se asocia a un aumento de la mortalidad en los siguientes 3 años de seguimiento tras el diagnóstico[17].
La falta de ejercicio se considera un importante factor de riesgo a desarrollar sarcopenia[18][19][20]. Sin embargo, incluso los atletas altamente entrenados que siguen entrenando y compitiendo durante toda su vida adulta siguen experimentando una pérdida progresiva de masa muscular y fuerza, aunque mucho menor que los que llevan un estilo de vida sedentario.
Resultó que esto se debe a la hormona angiotensina que causa la degradación del tejido muscular relacionada con la edad [21][22][23]. El uso de sartanes que bloquean los receptores de esta hormona es un método prometedor para el tratamiento de la sarcopenia.
Los sartanes ayudan en el tratamiento de esta enfermedad modulando la proteína TGF-ß y la familia de factores de transcripción FOXO, así como activando las proteínas quinasas que controlan el equilibrio energético en las células del cuerpo humano (AMPK).
El sartán más eficiente para el tratamiento de la sarcopenia es el telmisartán[24][25]. El losartán también ha podido demostrar una efectividad fiable como medio para la prevención de esta enfermedad, pero sus resultados parecen algo más modestos[26].
Prevención del estrés crónico
La hormona angiotensina II a través de la activación de los receptores AT1 puede excitar el sistema nervioso simpático, provocando diversos grados de estados de estrés en el organismo[27]. Los sartanes que bloquean los receptores de esta hormona podrían utilizarse para tratar los trastornos relacionados con el estrés[28][29]. Sin embargo, esta propiedad suya aún debe probarse en ensayos clínicos.
Aumento de la expresión de la proteína de la longevidad Klotho
En 1997 los científicos japoneses y estadounidenses descubrieron en un estudio un nuevo gen que lleva el nombre de la diosa griega del destino que teje el hilo de la vida Klotho[30].
La eliminación de esta proteína en ratones transgénicos provocó su envejecimiento acelerado y su muerte temprana[31]. A su vez, el aumento de la expresión del gen Klotho aumentó la esperanza de vida de los roedores, y la eficiencia de la alta expresión de esta proteína fue comparable al efecto de una dieta con una ingesta calórica reducida[32].
Otros estudios demostraron que los niveles de calcificación de la aorta y los tejidos blandos de los riñones de los ratones se correlacionan directamente con los niveles de Klotho. En la insuficiencia renal crónica se produce una calcificación similar en humanos y animales. El aumento de Klotho en esta enfermedad reduce la fosfaturia y la calcificación, mejorando en consecuencia el estado funcional de los riñones[32].
Además, cabe señalar que la proteína Klotho tiene la capacidad de reducir el nivel del factor de crecimiento del tejido conectivo CTGF, así como del factor de crecimiento transformante beta TGF-ß. En estudios de modelos animales esto redujo la fibrosis de la válvula aórtica[33] y provocó una reducción de la fibrosis renal inducida[34].
Los datos de estos estudios científicos se han confirmado en humanos. En un estudio en el que participaron 804 residentes de Toscana mayores de 64 años, los niveles bajos de Klotho en el plasma se asociaron con un envejecimiento acelerado y un deterioro de la función cognitiva, un trastorno del metabolismo del calcio y también una esperanza de vida reducida (véase el gráfico)[35].
En humanos, al igual que en modelos animales, Klotho redujo la rigidez arterial al aumentar la elasticidad del endotelio que las recubre[36].
Al mismo tiempo, tanto los estudios preclínicos como los ECA han demostrado que el tratamiento con sartanes aumenta la expresión de la proteína de la longevidad Klotho en humanos[37][38][39].
Mejora de la calidad de la función sexual en los hombres
Un trabajo científico realizado en 2001 por especialistas de la Comunidad de Investigación Clínica del Sur (EE.UU.) demostró que, tras 10 semanas de tratamiento con losartán, el 88% de los hombres con hipertensión y disfunción sexual informaron de una mejora en la calidad de su vida sexual[40]. Su índice de satisfacción sexual general aumentó del 7,3% al 58,5%.
Posteriormente, sobre el mismo tema se realizó un estudio comparativo separado entre el fármaco losartán y el betabloqueante carvedilol[41]. Según los resultados de este experimento solo el sartán pudo mejorar la calidad de la vida sexual de los sujetos.
La seguridad de los sartanes
Los sartanes tienen uno de los mejores perfiles de seguridad entre los medicamentos que pueden prolongar la vida. Los datos de investigación muestran que los sartanes son bien tolerados por personas de todas las edades[42].
La seguridad de los sartanes ha sido bien documentada en numerosos ECAs con miles de participantes, como lo demuestran los grandes meta-análisis que evalúan los riesgos de efectos secundarios graves de los fármacos populares[43][44].
El mecanismo de acción del telmisartán
En un momento los investigadores pudieron probar experimentalmente que los fármacos del grupo de los inhibidores de la ECA, inicialmente destinados a normalizar la presión arterial en pacientes hipertensos, pueden aumentar la esperanza de vida. El campeón en este indicador entre los fármacos del grupo de los inhibidores de la ECA es el ramipril, que pudo reducir la mortalidad incluso en ancianos. Sin embargo, los inhibidores de la ECA tienen algunas características desagradables que complican enormemente su amplio uso. Antes y durante el tratamiento con el mismo ramipril, es necesario controlar periódicamente la función renal (creatinina, urea), la actividad de las enzimas hepáticas, el número de neutrófilos, los niveles de potasio u otros electrolitos en el plasma sanguíneo.
El telmisartán es el único fármaco del grupo de sartanes que, además de reducir la presión arterial, tiene una propiedad adicional: el agonismo de los receptores PPAR. Debido a esto el telmisartán tiene una serie de características únicas. Por ejemplo, grandes ECA han demostrado que la efectividad de este sartán en términos de reducción de la mortalidad en ancianos, así como de protección contra el desarrollo de infartos y accidentes cerebrovasculares, es comparable a la del ramipril. Además, el telmisartán, así como los inhibidores de la ECA, pudieron contrarrestar la hipertrofia ventricular izquierda[45][46]. Además, este sartán tiene un perfil de seguridad mucho mejor que cualquier fármaco del grupo de los inhibidores de la ECA.
El agonismo del telmisartán a los receptores PPARδ y PPARγ permite aumentar la sensibilidad de las células humanas a la insulina, ayudar a prevenir y tratar la diabetes tipo 2 y reducir el colesterol en humanos, mejorando el espectro lipídico de la sangre. De todos los sartanes, el telmisartán es el activador de PPAR más potente, aproximadamente 20 veces más fuerte que losartán.
Por tanto, el telmisartán es tanto un fármaco para reducir la presión arterial como un tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2[47].
Como resultado, a diferencia de todos los demás sartanes, el telmisartán tiene un efecto pronunciado sobre los receptores que activan la proliferación de peroxisomas del subtipo gamma y proporciona un efecto sinérgico sobre los factores de riesgo clave de complicaciones cardiovasculares. Además, debido a varias de sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas, el telmisartán es significativamente, en muchas veces, superior a los sartanes de primera generación: valsartán, candesartán, losartán, olmesartán, eprosartán e irbesartán.
Los receptores PPARγ predominan en el tejido adiposo blanco y marrón, en menor medida en el corazón y los músculos esqueléticos. PPARδ se expresa en el endotelio vascular, las células del músculo liso vascular y los macrófagos. Los receptores PPARγ suprimen la producción de citocinas inflamatorias y aumentan la sensibilidad a la insulina. Así, debido a la influencia sobre estos receptores, el fármaco antihipertensivo clásico podría tener propiedades clínicas importantes adicionales.
La estimulación de los receptores PPARγ se acompaña de la supresión de la expresión de la proteína de membrana CD36, lo que conduce a una disminución en la captación de lipoproteínas oxidadas, una disminución en la formación de citocinas proinflamatorias debido al bloqueo de la transcripción del factor NF-kB y un aumento en la producción de óxido nítrico sintasa. La estimulación de los receptores PPARγ en los preadipocitos aumenta el número de células pequeñas y provoca la autodestrucción de las células grandes del tejido adiposo subcutáneo y visceral. Esto aumenta la sensibilidad general a la insulina, ya que los adipocitos más grandes son menos sensibles a ella.
En los últimos años los receptores PPARγ han pasado a ser considerados como uno de los eslabones clave en la patogénesis de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. La activación de los receptores PPARγ en el músculo esquelético aumenta la captación de glucosa por los tejidos y disminuye su cantidad en la sangre. Debido a una disminución en el nivel de ácidos grasos libres y glucosa, se suprime la lipo y glucotoxicidad y, además, se restablece la actividad secretora de las células β pancreáticas.
Es importante destacar que telmisartán es solo un agonista parcial de los receptores PPARγ (25-30%), lo que significa que carece de esos efectos indeseables sobre el sistema cardiovascular que son característicos, por ejemplo, de las tiazolidinedionas.
Resultados de las investigaciones científicas que confirman las propiedades únicas del telmisartán como agonista de los receptores PPARδ y PPARγ
Prevención del desarrollo de la nefropatía diabética
Esta enfermedad es una lesión del aparato glomerular y del parénquima renal de diversas etiologías. La nefropatía diabética es una enfermedad que, progresando, se convierte en insuficiencia renal crónica en un tiempo relativamente corto. Los signos clínicos y de laboratorio característicos de la enfermedad son edema, proteinuria y, en algunos casos, aumento de la presión arterial. Una de las causas más comunes de nefropatía (30-35% de los casos) es la diabetes mellitus.
El factor de crecimiento transformante beta TGF-ß está involucrado en la transición epitelio-mesenquima que causa fibrosis, es decir, la pérdida de su función por los riñones como consecuencia de la proliferación de tejido conectivo con la aparición simultánea de cambios cicatriciales. Al bloquear la fibrosis se puede detener el desarrollo de la nefropatía renal. La inducción del TGF-ß provoca la acumulación de matriz extracelular en los glomérulos de los riñones, lo que conduce a una mayor progresión de la enfermedad, y una duplicación de los niveles basales de TGF-β en el plasma sanguíneo, aunque de forma leve, se asocia independientemente a una menor tasa de filtración glomerular renal.
A diferencia de otros sartanes el telmisartán bloquea la fibrosis inducida por TGF-β[48].
Al activar los receptores PPARγ, el telmisartán suprime la inflamación en el organismo, y la activación de los receptores PPARδ con usar el telmisartán permite reducir la fibrosis tisular. Utilizando estos dos mecanismos separados, el telmisartán detiene el desarrollo de la nefropatía diabética, y en algunos casos incluso resulta ser capaz de revertirla, retrasando la aparición de la insuficiencia renal.
Uno de los estudios ha demostrado que el telmisartán a una dosis de 40 mg/día en pacientes diabéticos puede prevenir la transición de microalbuminuria a proteinuria[49]. Al mismo tiempo, en el 21,2% de los pacientes que tomaban telmisartán en dosis de 80 mg/día la microalbuminuria progresó hasta la remisión completa.
Este efecto nefroprotector se manifestó tanto en participantes con hipertensión como en aquellos sujetos que podían presumir de niveles normales de presión arterial. Este hecho demuestra una vez más los mecanismos nefroprotectores del telmisartán, que no están directamente relacionados con su efecto hipotensor, y se deben a que el telmisartán es un agonista parcial de los receptores PPARδ y PPARγ.
Telmisartán mejoró la función vascular renal y aumentó la perfusión renal en pacientes con nefropatía y diabetes mellitus tipo 2 incluso mejor que el ramipril en estudios similares[50][51].
Así pues, la efectividad del telmisartán en pacientes con nefropatía diabética grave puede considerarse probada.
Disminución de la resistencia a la insulina de las células hepáticas
En los últimos años los receptores PPARγ han pasado a considerarse uno de los eslabones clave en la patogénesis de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico, ya que regulan la formación de glucosa en el hígado, influyendo en la oxidación de los ácidos grasos.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico se considera actualmente un componente importante del síndrome metabólico. Al final resultó que, el telmisartán, que tiene un efecto positivo en los procesos metabólicos que ocurren en este órgano, previene la transición de la degeneración grasa no alcohólica a la cirrosis del hígado[52][53].
El telmisartán podría ser uno de los principales fármacos utilizados para proteger contra la resistencia a la insulina en las células hepáticas en la diabetes.
Disminución de la actividad de los receptores de los productos finales de la glicación (AGE)
Junto con los alimentos recibimos una gran cantidad de productos finales de glicación, cuya acumulación es una de las causas del envejecimiento humano y de muchas enfermedades relacionadas con la edad: aterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía, enfermedad de Alzheimer y también psoriasis.
RAGE son receptores que se unen a los productos finales de la glicación. Al unirse a ellos los AGE desencadenan la formación de radicales libres, la expresión de genes para la respuesta inflamatoria, provocando disfunción mitocondrial y estrés oxidativo, que, a su vez, causan todas las enfermedades mencionadas.
El telmisartán, a diferencia de otros sartanes, reduce la actividad de los receptores RAGE en pacientes con hipertensión esencial[54][56][57][58].
Disminución del nivel de la inflamación vascular
La proteína C reactiva (PCR) se utiliza en el diagnóstico clínico junto con la VSG como indicador de inflamación. La correlación entre los niveles plasmáticos de PCR y las enfermedades cardiovasculares se ha estudiado durante muchos años. Los resultados se describen en una serie de estudios originales y de revisión y demuestran el importante papel de la PCR en la patogénesis de la aterosclerosis, así como en el infarto agudo de miocardio. Los niveles de PCR superiores a 1 mg/l aumentan en gran medida el riesgo de muerte súbita por enfermedad cardíaca.
El telmisartán es significativamente más potente que otros sartanes para suprimir la inflamación vascular (reduce la PCR) activando PPAR e inhibiendo el factor de transcripción universal NF-kb[59][60].
Protección del endotelio vascular
La disfunción mitocondrial conduce a enfermedades cardiovasculares, provocando disfunciones del endotelio vascular y acelerando el envejecimiento celular.
El telmisartán protege los vasos sanguíneos activando la proteína quinasa AMPK de forma dependiente de la dosis, que controla el equilibrio energético de las células y modula la función endotelial vascular aumentando la actividad mitocondrial [61][62]. Otros sartanes no han podido demostrar propiedades similares en estudios.
Prevención y terapia de la enfermedad de Alzheimer
Esta enfermedad neurodegenerativa, descrita por primera vez en 1907 por el psiquiatra alemán Alois Alzheimer, es la forma más común de demencia. Generalmente, se encuentra en personas en edad de jubilación. La incidencia global en 2006 se estimó en 26,6 millones de personas, y se prevé que se cuadruplique a mediados de este siglo. La enfermedad suele comenzar con síntomas sutiles, pero progresa con el tiempo. Los síntomas tempranos más comunes son el deterioro de la memoria a corto plazo, por ejemplo, la incapacidad de recordar información recientemente aprendida. A medida que la enfermedad avanza, se produce una pérdida de memoria a largo plazo, el habla y las habilidades cognitivas se ven afectadas y el paciente pierde su sentido de la orientación y del autocuidado.
En estudios en modelos animales se demostró que la hormona angiotensina II es capaz de inducir demencia en ratas, cuyos síntomas eran similares en el cuadro clínico a los de la enfermedad de Alzheimer[63].
Los sartanes, incluso utilizados en dosis bajas que no afectan la presión arterial, debido a la activación de los receptores PPAR, lograron reducir significativamente la incidencia de la demencia senil y la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un estudio realizado por especialistas de la Universidad de Boston (EE. UU.)[64].
Participaron en este trabajo científico 819 491 sujetos. Todos ellos eran personas mayores (mayores de 65 años) y padecían enfermedades cardiovasculares.
Los sartanes lograron reducir las muertes por demencia y enfermedad de Alzheimer en aquellos sujetos que en el momento del inicio del estudio ya tenían un diagnóstico correspondiente. En el mismo experimento científico, además de los sartanes, también se probaron los inhibidores de la ECA, que no pudieron demostrar la efectividad deseada en la terapia y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (véase el gráfico).
Una revisión científica de estudios de 2012 confirmó que los sartanes tienen propiedades neuroprotectoras: disminuyen la isquemia cerebral asociada con el estrés y la neuroinflamación[65]. Se ha demostrado que el tratamiento con sartanes no solo puede mejorar la calidad de vida en pacientes hipertensos, sino que también puede ayudar a pacientes con diabetes mellitus sin hipertensión, reduciendo su nivel de ansiedad y reduciendo las manifestaciones de depresión.
A su vez, el telmisartán, mediante la activación de PPAR, mejoró los síntomas de la depresión inducida por estrés en animales bajo la influencia del estrés crónico[66]. Los resultados de un meta-análisis de ECA en humanos también indican que los agonistas de PPAR, que incluyen el telmisartán, tienen propiedades antidepresivas[67].
Las células gliales del cerebro (o, en otras palabras, la microglía) son parte de la estructura de la matriz extracelular del cerebro, proporcionando un andamio para las neuronas. Estas células regulan las condiciones intra y extracelulares necesarias para la conducción de un impulso nervioso y también toman de la hendidura sináptica los neurotransmisores usados. Sin embargo, las células microgliales tienen otra característica desagradable: estar involucradas en cualquier respuesta neuroinflamatoria. El resultado de este proceso es, en particular, que las células inmunes del cerebro, en lugar de destruir las peligrosas moléculas de beta-amiloides, que presuntamente causan la enfermedad de Alzheimer, las hicieron crecer aún más en número. Al mismo tiempo, el número de receptores AT1 de angiotensina II en la corteza prefrontal del cerebro se correlacionó positivamente con el nivel de neuroinflamación que provoca la enfermedad de Alzheimer.
La administración intranasal de telmisartán dio como resultado una disminución de la activación de microglia/macrófagos, así como una disminución de las placas amiloides en el cerebro. Dicha acción del telmisartán se debió no solo al bloqueo de los receptores AT1 de la angiotensina II, sino también por su agonismo de los receptores PPAR[68].
En modelos animales con enfermedad de Alzheimer el tratamiento con telmisartán intranasal en ratones durante 5 meses redujo significativamente la acumulación de beta amiloide y la pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza cerebral de los ratones, así como la acumulación microglial y los niveles de inflamación asociada. Además, se observó una mejora en la orientación espacial en roedores experimentales[69].
También es interesante que telmisartán redujo la acumulación de beta-amiloide y mejoró la función cognitiva en modelos animales incluso cuando se usó en dosis bajas que no afectaron la presión arterial[70][71].
Un meta-análisis de estudios de 2016 mostró que los agonistas de PPARγ (incluido telmisartán) son fármacos prometedores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos[72].
Propiedades antiproliferativas del telmisartán contra las células del cáncer de próstata
Los tumores de próstata son una de las neoplasias malignas más comunes en los hombres. Cada año se diagnostican más de 400 000 casos de cáncer de próstata en todo el mundo; en varios países ocupa el segundo o tercer lugar en la estructura de las enfermedades oncológicas después del cáncer de estómago y pulmón.
El telmisartán tiene un potente efecto antiproliferativo sobre las células del cáncer de próstata mediante la activación de los receptores PPARγ. En un estudio realizado por especialistas de la Universidad de la Ciudad de Osaka (Japón), el telmisartán llevó a las células cancerosas a la autodestrucción en función de la dosis [73]. Ningún otro de los sartanes de primera generación pudo hacer esto, ya que no poseían suficiente agonismo para PPARγ.
El telmisartán podría ser un remedio potente para la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata. Sin embargo, esto queda por verse en más ensayos clínicos.
Disminución de la proliferación de las células cancerosas de colon
En un estudio el telmisartán inhibió de forma potente el factor de crecimiento epidérmico HB-EGF-CTF de unión a heparina, lo que provocó la inhibición de la proliferación de las células de cáncer de colon[74].
El telmisartán podría convertirse en un remedio eficiente para la prevención de este tipo de tumor, que también se probará en futuros ensayos clínicos.
Prevención del cáncer de hígado en animales modelo que padecen enfermedad del hígado graso no alcohólico
El carcinoma hepatocelular es el tumor maligno primario del hígado más común. Anualmente en el mundo se diagnostican alrededor de 600 mil casos. La principal causa de cáncer de hígado es la cirrosis causada por los virus de la hepatitis C y B y la exposición excesiva al alcohol. La segunda razón principal es la degeneración grasa no alcohólica del hígado que se debe a la resistencia a la insulina de sus células[75][76].
En 2013, especialistas del Colegio Médico de Asahikawa (Japón) indujeron artificialmente la enfermedad del hígado graso no alcohólico en ratas, que en el 54,6% de los casos se convirtió en cirrosis y cáncer (carcinoma hepatocelular). Al mismo tiempo, en otro grupo de ratas alimentadas con telmisartán también intentó inducir cáncer, pero sin éxito[77]. Este sartán redujo el marcador de degradación del ADN 8-OHdG, factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) en ratas y previno el cáncer de hígado.
Aumento del número y aumento de la actividad de las células progenitoras endoteliales (EPA)
EPA atrae la atención de los científicos por su participación en la formación de nuevos vasos y la restauración del endotelio. El término “progenitor” significa pertenecer a las células madre que tienen la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en varios tipos de otras células. Por lo tanto, EPA potencialmente puede restaurar la función de los tejidos dañados.
Se cree que el trauma endotelial de los vasos sanguíneos juega un papel clave en el desarrollo y progresión de enfermedades vasculares tales como aterosclerosis, hipertensión o reestenosis que conducen a accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Los datos acumulados indican que el EPA obtenido de la médula ósea promueve la reparación del endotelio vascular y protege su complejo íntima-media (IMC) del engrosamiento[78].
La cardiopatía isquémica, así como sus principales factores de riesgo, como la diabetes, la hipercolesterolemia, la hipertensión y el tabaquismo, se asocian a una disminución en la cantidad y deterioro de la actividad funcional de EPA circulantes en la sangre. Además, las pruebas recientes sugieren que la reducción de los niveles de EPA está asociada a la disfunción endotelial vascular, así como a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares graves (accidente cerebrovascular y infarto de miocardio): el deterioro de la reparación vascular debido a la reducción del número y la eficiencia de las EPA contribuye a la progresión de las enfermedades vasculares.
Varios estudios experimentales y clínicos han demostrado que los sartanes, y en particular el telmisartán, aumentan la cantidad y la actividad funcional de EPA[79]. Además, se ha demostrado que las propias células sanguíneas progenitoras tienen receptores para la hormona angiotensina II AT1 a los que pueden influir los fármacos sartanes.
Dado que se cree que el EPA juega un papel fundamental en las enfermedades isquémicas, los científicos investigaron el efecto del telmisartán sobre la proliferación de células sanguíneas progenitoras[80].
En cultivos celulares tomados de personas sanas se demostró que en presencia de telmisartán, después de 4 días, el número de colonias de EPA aumentó de manera dosis-dependiente (véase la figura). Este no sucedía cuando los frascos de cultivo celular fueron tratados con otro sartán, el valsartán.
Esto parece deberse al agonismo de PPARγ de telmisartán, ya que otro agonista, la rosiglitazona, también aumentó el número de EPA. Y cuando se agregó una sustancia inhibidor de PPARγ al telmisartán, la cantidad de colonias de EPA dejó de crecer.
Estos datos sugieren que telmisartán puede promover la integridad endotelial y la vasculogénesis en áreas isquémicas al aumentar el número de EPA. Al mismo tiempo, otros sartanes no pueden ejercer un efecto tan poderoso.
También es interesante que telmisartán aumentó la fosforilación de la proteína quinasa Akt y que la inhibición de su activación debilitó significativamente el efecto de telmisartán sobre la función EPA[81]. Esto es la evidencia de que Akt está involucrado en el efecto estimulante de telmisartán sobre la diferenciación de las células sanguíneas progenitoras.
Posteriormente, se obtuvieron los mismos datos in vivo basados en los resultados de los estudios clínicos en humanos[82].
Curiosamente, otra clase de fármacos, las estatinas, que muestran una efectividad similar para aumentar el número, mejorar la actividad funcional y la migración de EPA, así como reducir su apoptosis, pudieron actuar sinérgicamente con telmisartán.
Tanto en modelos animales como en cultivos celulares tomados de personas sanas se ha demostrado (véase la figura), que telmisartán y simvastatina, por separado, aumentan el número de colonias de EPA[83][84].
Además, en este estudio, telmisartan pudo reducir la apoptosis de las células sanguíneas progenitoras. Sin embargo, la combinación sinérgica de telmisartán y simvastatina condujo a un aumento más significativo en la actividad funcional y un aumento en la cantidad de EPA, y también aumentó aún más su migración al área endotelial afectada.
La combinación de estos fármacos redujo significativamente el daño inducido al endotelio de las arterias carótidas.
Un ciclo corto de coadministración de telmisartán y rosuvastatina permitió reducir ligeramente el grosor del complejo íntima-media (IMC) de las arterias carótidas en personas con cardiopatía hipertensiva[85], lo que antes se consideraba imposible, ya que la propia hipertensión contribuye a un crecimiento más rápido del grosor del IMC. Al mismo tiempo, telmisartán o rosuvastatina solos no pudieron hacer esto.
Sin embargo, es importante saber que el telmisartán y las estatinas no pueden administrarse conjuntamente con los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz 9 (pentoxifilina, doxiciclina, etc.), ya que la inhibición de MMP9 da resultados opuestos, reduciendo el nivel de EPA[86].
Aumentar la resistencia al correr u otros ejercicios aeróbicos activando la vía PPARδ/AMPK
En ratones de tipo salvaje, la administración prolongada de telmisartán mostró un aumento de la resistencia durante la carrera, una disminución de la grasa corporal y un aumento en la proporción de fibras musculares de tipo I[87], que son ricas en mitocondrias y resistentes a fatiga.
Es por esta característica que el telmisartán ha sido propuesto en 2016 para ser incluido en la lista de los agentes dopantes.
En ratones este sartán aumenta la resistencia al correr activando la vía PPARδ/AMPK. Esta sobreexpresión muscular específica del receptor PPARδ conduce a un cambio profundo en la composición del tejido muscular debido a la hiperplasia y/o debido a la transición a fibras más oxidativas, lo que, a su vez, conduce a un aumento de la actividad enzimática y de la resistencia.